Benzodiazepine은 barbiturates에 이어서 등장했다. 1864년 발견된 barbiturates는 진정과 수면 효과를 지닌 주도적인 약물로 사용되었으며, 더 많은 약물에 대한 요구로 1955년, Dr Leo Henryk Sternbach가 첫 번째 BZD인 Chlordiazepoxide를 발견하게 된다. 이후 지속적인 연구로 diazepam이 탄생하고, 그 후에도 clorazeperate, lorazepam, alprazolam, clonazepam 등이 탄생하게 된다.

BZD는 allosterically하게 gamma-aminobutyric acid (GABA)A receptors에 결합하여 작용한다. GABA는 억제성 신경전달물질으로, GABA_A receptor의 개방 시간을 연장시키는 barbiturate와는 다르게 BZD는 GABA_A receptor가 열리는 빈도를 빠르게 하여 GABA_A의 억제성 효과를 높여준다. 이에 따라 BZD는 불안, 급성 스트레스 반응, 발작, 특정 불면증, 공황장애, 알코올 금단 증상 등에 효과를 보인다.

GABA_A receptor는 2개의 α, 2개의 β, 1개의 γ subunit으로 구성되어 있고, α는 다시 1번부터 6번까지 6개의 subtype으로 존재한다. α1은 sedation, anterograde amnesia, anticonvulsant effect를, α2, α3는 anxiolysis, myorelaxation을, α5는 cognitive slowing, memory impairment에 관여한다. diazepam, clonazepam, alprazolam 같은 대부분의 전통적인 BZD는 α subtype과 상관 없이 작용하며, 원치 않는 효과를 가져와 selective한 약제가 개발 중이다.

BZD는 insomnia, depression (with or without anxiety), catatonia, functional gastrointestinal complaints, coronary heart disease, alcohol withdrawal, and agitation 등 많은 상황에서 사용되며, Off label로는 조현병 환자에서 agitation과 hostility 완화를 보조하는 목적으로 처방되기도 한다. 크게는 long acting의 diazepam, clonazepam과 short acting의 alprazolam, midazolam, lorazepam으로 구분해볼 수 있다.

BZD는 빠른 항불안 효과를 가지며, 투약 후 30-60분 내에 효과가 발생한다. 발작에서도 빠른 효과를 보인다. 다만 PTSD 환자에서는 금기이며, 기분 장애에서의 BDZ 사용은 의존성과 SI 강화 우려 때문에 권고되지 않는다.

임산부에서의 BZD 사용은 주의가 필요하다. 유산, 조산, 미체중아 출산과 연관성이 제시되고 있으나 심각한 선천적 기형은 보고되지 않았다.

흔한 부작용으로는 physical dependence, withdrawal symptoms, increased fall risk, memory impairment, daytime sedation, functional decline, and higher rates of motor vehicle accidents가 있으며, 알코올 사용과 나이에 따라 증폭된다. 복용자의 1% 미만에서는 paradoxical excitation이 발견되는데, 기전은 밝혀지지 않았으나 BDZ의 작용과는 반대로 agitation, restlessness, aggreession, sexual disinhibition이 나타난다.
BZD는 중독 우려가 있는 약물이기도 하다. 지속된 노출은 neuroadaptation을 가져오고, 이는 Reinforcement (계속된 사용을 촉진하는 정신적 요소)와 Physiological dependence (지속된 노출에 대한 신체적인 적응) 모두를 가져온다. mesolimbic dopamine system, 특히 ventral tegmental area (VTA)의 도파민 신경은 중독에 중요한 역할을 하는데, BZD는 VTA의 α1 GABA_A receptor를 표현하는 GABAergic interneuron을 억제하여 이 interneuron이 작용하는 dopamine neuron에 대한 억제 효과를 감소시키고, nucleus accumbens와 같은 target으로의 도파민 분비가 증가하게 되어 opioid와 cannabinoid의 효과와 유사하게 나타낸다. 또한 BZD의 오랜 기간 사용은 생리적 적응으로 GABA_A receptor의 downregulation을 유도하고, withdrawal 기간 동안 glutamatergic transmission을 강화하여 anxiety, agitation, seizure 등의 증상이 나타난다. 그 외에도 AMPA receptor activity의 upregulation이 관여한다고 알려져 있으며, 이는 약의 중단을 어렵게 한다.

BZD는 20세기 중반부터 급격한 처방률 상승을 보였으며, 그에 따라 남용과 의존도 높아졌다. 2022년 미국 내 10%의 사람이 BZD를 사용하며, 1.4%는 남용하고 있다. 다만 2016년부터 BZD 처방은 감소하고 있고, FDA에서는 black box waring을 부여하고 있다.

BZD 대사와 관련한 유전적 연구도 진행되고 있다. BZD의 대사에는 CYP2C19, CYP3A4가 관여하며, CYP2C19의 LOF 변이자들에서는 대사가 잘 되지 않아 높은 혈중 농도와 높은 부작용 위험이 보고된다. GABA_A receptor의 유전자형도 연관이 있음이 밝혀졌으며, subunit gene, 특히 Gabra2의 경우 BZD 사용 장애와 연관이 있다.

BZD의 처방은 짧은 기간 (2-4주) 동안 급격한 불안, 불면, 발작 조절에만 사용되어야 하며, 그 이상의 사용은 신중한 고려가 필요하다. 약을 tapering할 시엔 10-25%의 total daily dose를 1-2주 간격으로 점진적으로 줄여나가야 하며, long acting BZD로 전환하여 줄여나가는 방법을 사용할 수 있다. CBT, sleep restriction therapy와 같은 보조요법의 활용은 장기적인 중단율과 환자 불편에 도움을 준다.