Rheumatoid arthritis

최초 작성: 2026.05.25 — Harrison’s Principles of Internal Medicine, 22nd ed.

Introduction

Definition

만성 염증성 질환. 대칭성·미란성 다발관절염(symmetric, erosive polyarthritis)을 특징으로 하며, 만성 염증성 관절염 중 가장 흔한 형태.¹

Systemic disease — 관절 외 침범: 피로, 피하결절(subcutaneous nodules), 폐 침범, 심낭염(pericarditis), 말초신경병증(peripheral neuropathy), 혈관염(vasculitis), 혈액학적 이상.¹

Clinical Significance

활동성 RA 지속 시 관절연골·골 파괴 및 기능 장애로 이어짐 → 조기 진단 및 적극적 치료 필수.¹
Serum biomarker: ACPA(anti-citrullinated protein antibodies), RF(rheumatoid factor) — 진단 및 예후 평가에 활용.¹
영상 기술 발전 → 관절 염증 감지 및 손상 경과 모니터링 정밀도 향상.¹

Contemporary Paradigm Shift

치료제 확대 (biologic·targeted synthetic DMARDs) + 조기 치료 개입 → 예후 현저히 개선.¹
염증성 관절염 → 류마티스내과 조기 의뢰 필수. 치료 지연은 불량한 예후와 연관.¹
치료 목표: low disease activity 또는 remission — 대부분 환자에서 달성 가능.¹
미해결 과제: RA 개시 인자 및 만성 염증 지속 기전의 완전한 규명 → cure 개발의 장벽.¹

Clinical Features

Onset & Early Features

발병 연령: 25–55세에 증가, 75세 이후 감소.¹
초기 증상: 관절·건·활액낭의 염증. 조조강직(early morning stiffness) >1시간, 활동 시 호전.¹
초기 침범 관절: 주로 손·발의 소관절. 양상은 단관절·핍관절(≤4개)·다관절(>5개) 모두 가능, 대칭성 분포.¹
확립된 RA에서 가장 흔히 침범: wrist, MCP, PIP 관절. DIP 침범은 대개 동반된 골관절염.¹
Undifferentiated inflammatory arthritis: 침범 관절 수 부족으로 RA 분류 기준 미충족. RF 또는 ACPA 양성, 높은 신체 장애 점수일수록 향후 RA 진단 가능성 높음.¹

Tendon & Joint Involvement

굴곡건 건초염(flexor tendon tenosynovitis): 운동 범위 감소, 악력 저하, “방아쇠 손가락(trigger finger)”. 건 파열 시 주로 flexor pollicis longus 침범.¹
경추 환축추 관절(atlantoaxial joint): 현재 유병률 <10%. 압박 척수증(compressive myelopathy) 유발 가능. 신경학적 증상은 서서히 진행.¹
족부: MTP 관절 침범은 초기 특징. 만성 염증 시 pes planovalgus(편평족) 초래 가능.¹
대관절(무릎, 어깨): 확립된 RA에서 침범되나 수년간 무증상일 수 있음.¹

Chronic Deformities

관절·건·연부조직의 진행성 파괴로 발생하는 비가역적 변형.¹

변형명	기전	침범 부위
Ulnar deviation	MCP 관절 아탈구 + 근위 지골의 장측 편위	MCP
Swan-neck deformity	PIP 과신전 + DIP 굴곡	PIP / DIP
Boutonnière deformity	PIP 굴곡 + DIP 과신전	PIP / DIP
Z-line deformity	제1 MCP 아탈구 + 제1 IP 과신전	제1수지
Piano-key sign	원위 척골 아탈구 (extensor carpi ulnaris 건초염)	척골 경상돌기

Extraarticular Manifestations — Overview

RA 환자의 최대 40%에서 발생. 관절염 발병 이전에 나타날 수도 있음.¹
고위험군: 흡연력, 조기 신체 장애, RF 또는 ACPA 양성.¹
최근 biologic 치료 확대로 Felty 증후군, 혈관염 등 일부 관절외 증상의 발생률 및 중증도 감소.¹

계통	주요 소견	빈도·특이사항
Constitutional	체중 감소, 발열, 피로, 불쾌감, 우울, 악액질(cachexia)	고염증 상태 반영. 발열 >38.3°C → 전신 혈관염 또는 감염 의심¹
Nodules	피하결절 — 단단하고 비압통성, periosteum·건·활액낭에 유착	30–40%. RF 양성·SE 보유·관절 미란 환자에서 호발. MTX 장기 복용 시 소결절 가속 성장 (~10%)¹
Sjögren’s	이차성 Sjögren 증후군 (건성 안염, 구강건조)	RA 환자의 약 10%¹
Pulmonary	흉막염(가장 흔함), ILD, 폐결절, 기관지확장증	ILD 유병률 최대 12%. UIP·NSIP 패턴. HRCT: 말초 ground-glass opacity. PFT: 제한성 패턴 + DLCO 감소. 불량한 예후¹
Cardiac	심낭염(가장 흔한 심장 침범), 심근병증, 심낭삼출	임상적 심낭염 <10%. 심초음파상 무증상 삼출 최대 20%¹
Vasculitis	점상출혈, 자반, 지말 경색, 괴저, 하지 궤양, 감각운동 다발신경병증	현재 발생률 <1% (감소 추세). 장기이환·RF·ACPA 양성·저보체혈증 환자¹
Hematologic	정색소·정적혈구 빈혈(가장 흔한 혈액 이상), 혈소판 증가	빈혈 정도 ∝ 염증 정도 (CRP·ESR 상관)¹
Felty 증후군	호중구감소증 + 비종대 + 결절성 RA	<1%. 후기 중증 RA. 백인에서 호발. T-LGL과 감별 필요¹
Lymphoma	주로 diffuse large B-cell lymphoma	일반 인구 대비 2–4배 위험 증가. 높은 질병 활성도·Felty 증후군에서 위험 증가¹

Associated Conditions

심혈관 질환: RA의 가장 흔한 사망 원인. 전통적 심혈관 위험인자 보정 후에도 관상동맥질환·경동맥 죽상경화증 위험 증가. 울혈성 심부전 발생률 일반 인구 대비 약 2배.¹
골다공증: 일반 인구 대비 발생률 약 2배. 폐경 후 여성 RA 환자의 약 1/3에서 유병. 염증성 골 소실(파골세포 활성화), 만성 글루코코르티코이드 사용, 비활동성 모두 기여. 고관절 골절은 장애·사망률 증가의 주요 예측 인자.¹

Epidemiology

Prevalence & Incidence

전 세계 성인 유병률: ~0.5–1% (대부분 서구권 연구 기반).¹
발생률(incidence)은 최근 수십 년간 감소 추세. 유병률(prevalence)은 유지 — RA 환자의 생존 기간 연장에 기인.¹

집단	유병률
북미 원주민 (Yakima, Pima, Chippewa)	일부 연구에서 ~7%
아프리카·아시아 (다수 연구)	0.2–0.4%

Sex Distribution

여성:남성 = 2–3:1 (전반적). 일부 라틴아메리카·아프리카 연구에서는 6–8:1까지 보고.¹
에스트로겐·안드로겐의 면역 조절 역할이 병인으로 제시됨. 에스트로겐은 면역 자극·억제 효과를 모두 가지며, RA 발병에서의 역할은 아직 불명확.¹

Genetic Considerations

Overview

1차 친족에서 RA 발생 위험: 일반 인구 대비 2–10배.¹
유전율(heritability): 40–60%. ACPA 양성 환자에서 더 높을 수 있음.¹
유전적 영향 추정치는 연구마다 차이 — 유전자–환경 상호작용에 기인.¹

MHC / HLA-DRB1 — Shared Epitope (SE)

RA 위험에 가장 크게 기여하는 유전자: MHC class II, 특히 HLA-DRB1 (MHC II β-chain 인코딩).¹
Shared Epitope (SE): HLA-DRβ1 분자 3번 초가변 영역의 70–74번 아미노산 서열. 항원 결합 홈(antigen-binding groove)에 위치하여 항원 인식 및 MHC-peptide–TCR 결합에 관여.¹
시트룰린화(citrullination)·아세틸화·카르바밀화 등 번역 후 변형 단백질 유래 펩타이드가 SE에 높은 친화도로 결합 → 분자 수준의 발병 위험 증가 설명.¹
SE 대립유전자 위험도: 1개 보유 시 4배, 2개 보유 시 8배 (SE 비보유 대비).¹
SE 보유 → ACPA 생성 및 불량한 예후와 연관.¹
RA 환자의 >90%에서 SE 변이 중 하나 이상 발현.¹

대립유전자	위험도	주요 관련 집단
*0401	고위험	북유럽 (북유럽인의 50–70%에서 0401/0404)
0101, 0404, 1001, 0901	중등도 위험	다양
0405, 0901	위험	동아시아 (일본·한국·중국)
*1042	위험	북미 원주민 (Pima, Tlingit)
*0101	위험 (경미한 질환)	그리스
1301, 1302	보호적	ACPA 양성 RA에서 방어 효과

Non-MHC Genes (GWAS)

GWAS로 >100개의 non-MHC 위험 유전자좌 확인. 각각의 효과는 미미하며, 현재까지 유전적 위험의 약 ~5%만 설명.¹
대부분 ACPA 양성 질환에서 기술되나, ACPA 음성 질환에만 특이적인 위험 유전자좌도 존재.¹
위험 유전자좌 대부분은 면역 반응 조절 단백질 인코딩 유전자에 위치. 1형 당뇨병·SLE·다발성 경화증 등 다른 자가면역 질환과 공유.¹

유전자	인코딩 단백질 / 기능	특이사항
PTPN22	Lymphoid tyrosine phosphatase — T·B세포 기능 조절	유럽인에서 빈도 3–10%; 동아시아인에서 부재. Gain-of-function → 자가반응성 T·B세포의 비정상적 흉선 선택. ACPA 양성 질환에 특이적¹
PADI4	Peptidyl arginine deiminase IV — 아르기닌→시트룰린 전환	동아시아인에서 주로 관련. 위험 다형성 시 RA 위험 2배 증가. 시트룰린화 항원에 대한 항체 생성에 관여¹
APOM	Apolipoprotein M	동아시아인. RA 위험 및 이상지질혈증 위험 증가 (RA 질병 활성도와 독립적)¹

Epigenetics

후성유전학적 기전이 관여하는 세 가지 측면: RA 발병 기여, 만성 염증 반응 지속, 질환 중증도.¹
주요 기전: 히스톤 번역 후 변형(posttranslational histone modification), DNA 메틸화. RA 환자와 건강 대조군(일란성 쌍둥이 포함) 및 골관절염 환자 간 DNA 메틸화 패턴 차이 확인.¹
흡연과 SE 보유 환자에서 비흡연자 대비 DNA 메틸화 수준 증가 → 흡연이 ACPA 양성 RA 위험을 높이는 기전의 후성유전학적 설명.¹
MicroRNA (비번역 RNA, 전사 후 유전자 발현 조절): 세포 반응에 영향을 미치는 추가적 후성유전학적 기전.¹

Environmental Factors

Cigarette Smoking

가장 재현성 높은 환경적 위험 인자. 상대 위험도: 1.5–3.5배.¹
SE 대립유전자와 시너지: SE 단독 → 4–6배 위험 증가. 흡연 병합 시 → 20–40배.¹
흡연 여성: RA 위험 약 2.5배 증가. 금연 후 15년까지 위험 지속.¹
위험은 거의 RF 및 ACPA 양성 질환에만 관련.¹
금연이 관절 염증의 중증도·범위를 감소시킨다는 근거는 없음.¹
흡입 관련 직업(inhalant-related occupations), 실리카 흡입도 RA 위험 증가와 연관.¹

Lung-Origin Hypothesis

흡연·실리카 흡입 등 흡입 자극 → 폐의 무증상 병변(subclinical lung disease) → 자가반응 면역세포 초기 생성 및 자가항체 생성. 자가항체는 관절 증상 발현보다 10년 이상 앞서 나타날 수 있음.¹

Infectious Triggers

EBV (Epstein-Barr virus): RA 환자의 말초혈액·타액에서 EBV 항원에 대한 IgG 항체 역가 유의하게 높음. EBV DNA가 활액 및 활막세포에서 검출.¹
근거는 대부분 간접적(circumstantial) → 감염을 RA의 직접 원인으로 규명하지 못함.¹

Microbiome Dysbiosis

구강 미생물군

치주염(periodontitis)이 RA 발병 기전에 관여할 가능성. ACPA 양성 RA와 흡연·치주질환·구강 미생물군 간 연관성 다수 연구에서 확인.¹
Porphyromonas gingivalis: PAD(peptidyl arginine deiminase) 효소를 보유하는 유일한 구강 세균. PAD가 자가항원의 아르기닌을 시트룰린화 → ACPA 생성 유도 가설. RA 환자 및 1차 친족에서 P. gingivalis 항체와의 연관성 보고.¹
구강 내 dysbiosis가 질환 발병에 선행하는지는 미확인.¹

장 미생물군

초기 미치료 RA 및 고위험군에서 Prevotella copri 증가 보고.¹
공통된 dysbiosis 패턴은 확인되지 않으며, 직접적 면역 조절 효과에 대한 근거 부족.¹

Pathology

Normal Synovium

활막(synovial membrane): 관절면·건초·활액낭을 덮는 얇은 결합조직층. 두 가지 세포로 구성.¹
Type A synoviocyte (macrophage 유래): 염증 반응 담당.
Type B synoviocyte (fibroblast 유래): 가장 풍부. 콜라겐·fibronectin·laminin 등 세포외기질 생성.¹
활액(synovial fluid): 혈액의 한외여과액. 주요 성분 — hyaluronan(점성 부여), lubricin(관절면 윤활).¹

Pathologic Hallmarks

활막 염증 및 증식(synovial inflammation & proliferation)¹
국소 골 미란(focal bone erosions)¹
관절연골 얇아짐(thinning of articular cartilage)¹

Pannus & Inflammatory Infiltrate

만성 염증 → 활막 내막 과증식(synovial lining hyperplasia) → pannus 형성. Pannus는 fibroblast 유사 활막세포와 육아조직으로 이루어진 비후된 세포막으로, 연골·골을 침습.¹
염증 침윤 세포 ≥ 6종: T세포, B세포, 형질세포, 수지상세포, 비만세포, 과립구. T세포가 침윤의 30–50% 차지.¹
림프구는 대개 조직 내 미만성 분포. 일부에서 B세포·T세포·수지상세포가 림프 여포(lymphoid follicle) 및 배중심 유사 구조(germinal center-like structure)를 형성.¹
활막 fibroblast·대식세포 분비 성장인자 → 신생혈관 형성(neovascularization) → 침윤 백혈구 및 팽창 활막조직에 산소·영양 공급.¹

Bone Damage

골 손상은 세 가지 형태로 진행하며, 모두 파골세포(osteoclast) 활성화가 핵심 기전이다.¹

형태	기전	특이사항
국소 골 미란 (focal erosion)	Pannus-bone interface에서 파골세포가 흡수 소와(resorption lacunae) 형성	활막이 periosteum에 부착되는 부위, 건·인대 부착부에 호발. MCP 관절 요측에서 전형적으로 발생¹
관절주위 골다공증 (periarticular osteopenia)	골수강 염증 → 골소주(trabeculae) 현저한 얇아짐	MRI에서 염증 관절 인접 골수 신호 변화로 확인. 수분 풍부·지방 감소 신호 → 혈관화된 염증 조직. 골 미란의 전구 병변¹
전신 골다공증 (generalized osteoporosis)	전신 염증 → 해면골(trabecular bone) 전반적 얇아짐	취약성 골절(fragility fracture) 위험 증가¹

Cartilage Damage

관절연골: 콜라겐·프로테오글리칸·기타 단백질로 구성된 무혈관 조직. 4개 층(superficial·middle·deep·calcified)으로 구성되며 연골세포(chondrocyte)가 유일한 세포 성분.¹
연골은 염증 매개체와 기계적 자극에 반응하여 동화(anabolism)·이화(catabolism) 균형을 조절하는 활성 조직.¹
RA에서 초기 연골 분해는 활막 pannus에 인접한 부위에서 시작. 활액에 인접한 표재층(superficial zone)에서 proteoglycan 소실이 가장 두드러짐.¹
연골 분해는 연골세포 주변부(perichondrocytic zone) 및 연골하골(subchondral bone) 인접 부위에서도 발생.¹

Pathogenesis

Overview

유전적·환경적·면역학적 요인의 복합적 상호작용 → 면역 조절 이상 및 자기관용(self-tolerance) 붕괴. 임상 발현 수년 전부터 RF·ACPA 등 자가항체 출현 → 전임상기(preclinical stage)의 존재 시사.¹

Preclinical Phase — Autoantibodies & Triggers

ACPA: PADI4 효소에 의한 번역 후 변형(시트룰린화) 단백질에 대한 항체. 인식 표적 — filaggrin, keratin, fibrinogen, vimentin의 시트룰린 함유 부위. 혈청보다 관절액에서 농도 높음.¹
흡연 → 폐에서 PADI 발현 증가 → 단백질 시트룰린화 → 자가반응 면역복합체 형성 → 관절 염증 촉발 가설.¹
TLR(Toll-like receptor): 미생물 PAMPs 인식. TLR2·3·4가 초기 RA 활막 fibroblast에서 풍부하게 발현 → 리간드 결합 시 전염증 사이토카인 생성. 병인에서의 구체적 역할은 미확인.¹

T Cell Activation

CD4+ T세포 활성화에 두 신호 필요: (1) TCR–MHC class II 펩타이드 결합; (2) CD28–CD80/86 공자극.¹
활성화된 CD4+ T세포 → TH1(IFN-γ, TNF-α, lymphotoxin β 분비) 및 TH17(IL-17, IL-21, IL-22, TNF-α, GM-CSF 등 분비)로 분화.¹
IL-17: 관절 염증 촉진 및 연골·연골하골 파괴에 중요한 역할. 단, IL-17/IL-17R 차단 항체는 RA 임상시험에서 관절 염증 감소에 뚜렷한 효과 없음.¹
Treg 세포: CD25+FOXP3+ 표현형. TGF-β·IL-10·IL-35 분비로 면역 억제. RA에서 염증 억제 역할은 불확실.¹

B Cells & Autoantibodies

자가반응 B세포 → 형질세포 → RF·ACPA 생성.¹
RF 함유 면역복합체: 관절 내 형성 → 보체 활성화 → 전염증 사이토카인·케모카인 분비 촉진.¹
동물 모델에서 RF 함유 면역복합체 + ACPA 함유 면역복합체가 시너지 작용 → 활막 염증 악화.¹

Macrophages, Fibroblasts & Key Cytokines

RA는 macrophage 주도 질환으로 간주. 대식세포 유사 활막세포: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, IL-23 분비.¹
활막 fibroblast: IL-1·IL-6·TNF-α, MMP(matrix metalloproteinase) 및 기타 단백분해효소 분비 → 연골 파괴의 주요 원인.¹
TNF-α의 핵심 역할:¹
- 내피세포 부착분자 상향조절 → 백혈구 활막 유입 촉진
- 활막 fibroblast 활성화, 신생혈관 형성, 통증 수용체 감작
- 파골세포 생성(osteoclastogenesis) 촉진
- DKK-1 발현 증가 → Wnt 경로 억제 → 골 형성 억제

Intracellular Signaling Pathways

염증 반응을 증폭시키는 주요 신호 경로: JAK/STAT, Syk, MAPK, NF-κB.¹
경로 간 상당한 crosstalk 존재. JAK는 조혈세포에서 발현되며 RA 염증 반응에 중요한 역할 → JAK 억제제(JAKi)의 치료 표적 근거.¹

Bone Remodeling — RANKL / OPG / Wnt

RANKL: 기질세포·활막 fibroblast·T세포에서 분비. 파골세포 전구체의 RANK에 결합 → M-CSF와 함께 파골세포 분화 유도 → 골 흡수.¹
OPG (osteoprotegerin): RANKL의 decoy receptor → 파골세포 형성 및 골 소실 억제.¹
TNF-α·IL-1·IL-6·IL-17 → RANKL 발현 증가 → 파골세포 생성 촉진.¹
파골세포 → cathepsin K 분비 → 콜라겐 분해 → 골기질 파괴 및 전신 골 소실 기여.¹
Wnt 경로: 골아세포 분화 및 골 형성 촉진. TNF-α → DKK-1 발현 증가 → Wnt 수용체 내재화 억제 → 골 형성 감소. Wnt 단백질은 OPG 유도 → 골 흡수 억제도 담당.¹

Synovial Tissue Phenotypes (Recent Data)

조직학 + 단일세포 RNA 발현 분석(single-cell RNA sequencing) → 활막 조직을 세포 구성에 따라 하위 유형으로 분류 가능.¹
주요 염증 매개 세포: granzyme K+ CD8+ T세포(IFN-γ 분비), peripheral helper CD4+ T세포, 활성화 sublining fibroblast, 전염증 단핵구.¹
대부분의 활막 조직은 T세포·fibroblast·골수세포 우세. 일부는 내피세포·fibroblast 우세(면역세포 희소).¹
향후 세포 표현형 기반 맞춤 치료(personalized treatment) 가이드 가능성 제시.¹

Diagnosis

2010 ACR-EULAR Classification Criteria

총점 0–10점. ≥6점 → definite RA 분류 기준 충족.¹
목적: 만성 지속성 활막염 및 관절 손상으로 진행 가능성 높은 초기 환자 조기 식별 → DMARD 조기 시작.¹
1987년 구 기준과의 차이: 증상 기간 >6주 요건 없음. ACPA 항목 추가 (RF보다 특이도 높음). 류마티스 결절·방사선학적 관절 손상은 초기 RA에서 드물어 제외.¹
주의: 분류 기준(classification criteria)이지 진단 기준(diagnostic criteria)이 아님. 방사선학적 미란·피하결절은 후기 진단에 보조적으로 활용 가능.¹

항목	세부 기준	점수
Joint involvement	대관절 1개 (어깨, 팔꿈치, 고관절, 무릎, 발목)	0
	대관절 2–10개	1
	소관절 1–3개 (MCP, PIP, 엄지 IP, MTP, 손목)	2
	소관절 4–10개	3
	>10개 관절 (소관절 ≥1개 포함)	5
Serology	RF 음성 및 ACPA 음성	0
	RF 약양성 또는 anti-CCP 약양성 (≤3× ULN)	2
	RF 강양성 또는 anti-CCP 강양성 (>3× ULN)	3
Acute-phase reactants	CRP 정상 및 ESR 정상	0
	CRP 이상 또는 ESR 이상	1
Duration of symptoms	<6주	0
	≥6주	1

적용 대상: 다른 질환으로 설명되지 않는 확실한 임상적 활막염이 ≥1개 관절에 있는 신규 환자. ≥6점 → definite RA.¹

Serology

Seropositive (RF 및/또는 ACPA 양성): 약 3/4.¹
Seronegative (RF 및 ACPA 모두 음성): 약 1/4.¹
ACPA는 RF보다 RA에 대한 특이도 높음.¹

Differential Diagnosis

질환	RA와의 유사점	감별점
일차성 Sjögren 증후군	다발관절통, 경미한 염증성 활막염. RF 양성 ~50%	ANA 양성. anti-Ro/SSA 양성 ~2/3. 안구건조·구강건조 우세¹
척추관절병증 (건선성 관절염, 장병성 관절염)	RA와 유사한 관절 양상	천장관절염(sacroiliitis), 부착부병증(enthesopathy). 건선 또는 염증성 장질환 동반¹
다발성 근육통증 (PMR)	고령, 혈청음성 RA와 혼동 가능	목·어깨·허리·고관절 거들 통증·강직 중심. RA는 손목·손·발목·발 우세¹
RS3PE	대칭성 활막염	원위 사지 함요 부종(pitting edema) 두드러짐. 저용량 prednisone에 신속 반응¹
만성 결절성 통풍	중증 RA 모방 가능. 통풍결절이 류마티스 결절과 혼동	요산 결정 확인. 통풍결절 부위·성상 차이¹
C형 간염 관련 관절병증	소관절 침범. RF 양성 ~50%	ACPA 음성. HCV 감염 확인¹

Laboratory Features

Serum Markers — Overview

비특이적 염증 지표: ESR, CRP 상승.¹
ANA 양성: RA 환자의 약 30%. p-ANCA도 일부에서 검출.¹
단, anti-MPO 또는 anti-PR3 항체 양성은 ANCA 연관 혈관염을 시사하며 RA에서는 예상되지 않음.¹

	RF (IgM)	Anti-CCP (ACPA)
민감도	~75%	RF와 유사
특이도	낮음 — 타 질환·건강인에서도 양성 가능	~95%
위양성 질환	일차성 Sjögren, SLE, 혼합한랭글로불린혈증, 아급성 세균성 심내막염, B·C형 간염	RA에 높은 특이도
건강인 위양성	1–5%	드묾
예후적 가치	양성 시 불량한 예후	불량한 예후 예측에 더 유용

RF 양성·anti-CCP 음성 또는 그 반대의 경우도 있으므로 두 검사의 병행이 추가적 진단 가치를 가짐.¹

Synovial Fluid Analysis

WBC: 일반적으로 5,000–50,000/μL (비염증성 골관절염: <2,000/μL).¹
활막 조직과 달리 활액 내 우세 세포는 호중구(neutrophil).¹
임상적 유용성: 염증성 관절염 확인 + 감염성 관절염·결정 유발 관절염(통풍, 가성통풍) 배제.¹

Joint Imaging — Summary

영상 기법	강점	한계
단순 X선 (Plain radiography)	가장 흔히 사용. 임상 진단·모니터링 기준. 초기 소견: 관절주위 골다공증, 연부조직 부종, 대칭적 관절 간격 소실, 골 미란 (손목·MCP·PIP·MTP). 족부에서는 제5 MTP 외측이 가장 먼저 침범	골 구조만 가시화. 연골 상태는 관절 간격 협소로 추정. 초기 연부조직 변화 감지 어려움¹
MRI	활막염·관절삼출·건초염·골수 부종 감지 민감도 최상. 골 미란보다 앞서 나타나는 골수 부종(bone marrow edema) 조기 검출 → 미란 예측 가능	비용·가용성 제한으로 일상적 사용 어려움¹
초음파 (US + power Doppler)	단순 X선보다 골 미란 검출 민감도 높음. 활막염·관절 혈관화(염증 지표) 신뢰성 있게 검출. 휴대 가능, 방사선 없음, MRI 대비 저비용	술기자 경험 의존도 높음¹

Clinical Course

Disease Patterns

발병 연령·성별·유전형·표현형·동반 질환에 따라 경과 이질적.¹
ACR 분류 기준 충족 환자의 최대 ~10%: 6개월 내 자연 관해(특히 혈청음성 환자).¹
대다수: 시간에 따라 강도가 변동하는 지속적·진행성 질병 활성도.¹
소수: 염증성 관절염의 간헐적·재발성 폭발성 발작 + 무증상기 반복.¹
극소수: 중증 미란성 관절 질환의 불가역적 진행 — 현대 치료 시대에는 드묾.¹

Disability

장애(HAQ 기준): 질병 조절 불량 시 시간에 따라 점진적 악화.¹
초기: 관절 염증이 장애의 주요 결정 인자 (치료로 가역적 가능).¹
후기: 관절 손상의 누적·비가역적 영향이 지배적.¹
발병 10년 후 RA 환자의 절반 이상이 근로 불능 — 단, 최근 신약·조기 치료 개입으로 고용 유지율 향상 및 결근 감소 보고.¹

Mortality

전체 사망률: 일반 인구 대비 2배.¹
주요 사망 원인: 호흡기 질환, 심혈관 질환, 감염.¹
중앙 기대수명 단축: 남성 평균 7년, 여성 평균 3년.¹
생존 단축 고위험군: 전신 관절외 침범, 낮은 기능 수준, 낮은 사회경제적 지위, 낮은 교육 수준, 만성 prednisone 사용.¹

Treatment

Treatment Principles

치료 결정의 핵심 변수: 임상 질병 활성도 (전반적 염증 부담 반영).¹
질병 활성도 평가 지표: 임상시험 — ACR 20/50/70. 임상 실무 — DAS, SDAI, CDAI, RAPID3.¹
치료제 범주: NSAIDs → 글루코코르티코이드 → conventional DMARDs → biologic DMARDs → targeted synthetic DMARDs.¹
대부분의 환자에서 단일 DMARD보다 병용 DMARD 요법이 우월. 질병 활성도 변동·약효 소실·독성에 따라 구성 조정.¹

NSAIDs & Glucocorticoids

NSAIDs

현재 위치: 보조적 증상 조절제 (과거의 핵심 치료제 지위에서 격하).¹
기전: COX-1·COX-2 비선택적 억제. 진통·항염 효과.¹
만성 사용 최소화 — 위염·소화성 궤양·신장 손상 위험.¹

Glucocorticoids

DMARD 효과 발현 전 신속한 질병 조절 (효과 발현까지 수주~수개월 소요).¹
급성 악화: 1–2주 burst 투여.¹
DMARD 불충분 반응 시 저용량 만성 투여: prednisone 5–10 mg/d (가능한 한 회피).¹
단일 관절 염증: triamcinolone acetonide 관절 내 주사 — 단, 감염 배제 필수.¹
중증 관절외 증상(예: ILD): 고용량 투여 필요.¹
장기 사용 시 골다공증 예방: bisphosphonate (alendronate, risedronate, zoledronic acid), denosumab, teriparatide 고려.¹

Conventional DMARDs

공통 특성: 효과 발현 지연 ~6–12주 이상.¹
Methotrexate: 1차 선택 DMARD. 병용 요법의 anchor drug. 주 1회 경구 또는 피하 투여. Folic acid 병용으로 부작용 경감.¹
Leflunomide: pyrimidine 합성 억제제. 단독 또는 병용 요법에서 methotrexate와 유사한 효능.¹
Hydroxychloroquine: 방사선학적 진행 억제 효과 없음 → 엄밀한 의미의 DMARD 아님. 초기 경증 또는 보조 요법으로 사용. 용량 ≤5 mg/kg/d (망막 독성 예방).¹
Sulfasalazine: 관절 염증 및 방사선학적 진행 억제 효과 입증.¹
Triple therapy: hydroxychloroquine + sulfasalazine + methotrexate — methotrexate 단독 반응 불충분 시 사용.¹

Biologic DMARDs — Key Points

Anti-TNF (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab, etanercept): 1999년 도입. 단독 또는 methotrexate 병용. 사용 전 LTBI 선별(PPD 또는 IFN-γ release assay) 필수. 금기: 활동성 감염, B형 간염, CHF class III/IV.¹
Abatacept (CTLA-4-Ig): CD28–CD80/86 공자극 차단 → T세포 활성화 억제. conventional DMARD 병용. 감염 위험 증가·백신 반응 억제.¹
Rituximab (anti-CD20): TNF 억제제 실패 후 2차 사용. methotrexate 병용. 혈청양성 환자에서 더 효과적. PML 희귀 보고 (~1:25,000). 백신 반응(SARS-CoV-2 포함) 유의하게 억제.¹
Tocilizumab·Sarilumab (anti-IL-6R): 단독 또는 병용. 감염·호중구감소·혈소판감소·LDL 증가·위장관 천공 위험. 게실염·최근 소화성 궤양 환자에서 가급적 회피.¹

JAK Inhibitors (Targeted Synthetic DMARDs)

경구 투여 가능. 세포내 JAK/STAT 신호 경로 차단.¹
Tofacitinib: JAK1·JAK3 억제 (5 mg 경구 1일 2회 또는 11 mg 1일 1회).¹
Baricitinib: JAK1·JAK2 억제 (2 mg 경구 1일 1회).¹
Upadacitinib: 선택적 JAK1 억제 (15 mg 경구 1일 1회).¹
공통 부작용: 감염(세균·대상포진), LFT 상승, 호중구감소, 콜레스테롤 증가, 고혈압, 크레아티닌 상승.¹
Tofacitinib: TNF 억제제 대비 혈전증·주요 심혈관 사건·악성종양 위험 증가 — 특히 고령에서 위험 높음.¹

Extraarticular Manifestations — Treatment

RA 자체의 적극적 치료로 관절외 증상 개선 가능. 조기 적극 치료가 발생 예방에 도움.¹
RA-ILD: 일부 DMARDs(methotrexate, leflunomide) 자체가 폐 독성 가능 → 치료 복잡. 고용량 코르티코스테로이드 + 면역억제제 (azathioprine, mycophenolate mofetil, rituximab) 병용.¹

DMARDs — Dosage, Toxicity & Monitoring (Table 370-2)

약물	용량	중증 독성	초기 평가	모니터링
Hydroxychloroquine	200–400 mg/d 경구 (≤5 mg/kg)	비가역적 망막 손상, 심독성, 혈액 이상	>40세 또는 기존 안질환 시 안과 검진	OCT + 시야 검사 매 12개월¹
Sulfasalazine	초기 500 mg 1일 2회 → 유지 1000–1500 mg 1일 2회	과립구감소증, 용혈성 빈혈 (G6PD 결핍 시)	CBC, LFTs, G6PD	CBC 매 2–4주 (첫 3개월) → 이후 매 3개월¹
Methotrexate	10–25 mg/주 경구 또는 SQ + Folic acid 1 mg/d	간독성, 골수억제, 감염, 간질성 폐렴, 임신 X	CBC, LFTs, 바이러스 간염, 흉부 X선	CBC, creatinine, LFTs 매 2–3개월¹
Leflunomide	10–20 mg/d	간독성, 골수억제, 감염, 임신 X	CBC, LFTs, 바이러스 간염	CBC, creatinine, LFTs 매 2–3개월¹
TNF-α 억제제	Infliximab: 3 mg/kg IV (0, 2, 6주 → 매 8주); 최대 10 mg/kg 매 4주 / Etanercept: 50 mg SQ 주 1회 또는 25 mg 격주 / Adalimumab: 40 mg SQ 격주 / Golimumab: 50 mg SQ 월 1회 / Certolizumab: 400 mg SQ (0, 2, 4주) → 200 mg 격주	세균·진균 감염 위험↑, 잠복 결핵 재활성화, 림프종 위험↑(논란), 약물유발 루푸스, 신경학적 결손	결핵 선별(PPD 또는 IFN-γ release assay)	LFTs 정기적¹
Abatacept	체중 기반 IV (<60 kg: 500 mg / 60–100 kg: 750 mg / >100 kg: 1000 mg, 0·2·4주 → 매 4주) 또는 125 mg SQ 주 1회	세균·바이러스 감염 위험↑	결핵 선별	주입 반응 모니터링¹
Anakinra	100 mg SQ 1일 1회	세균·바이러스 감염 위험↑, 잠복 결핵 재활성화, 호중구감소	결핵 선별, CBC with differential	CBC 매월 (3개월) → 매 4개월 (1년)¹
Rituximab	1000 mg IV × 2회 (0·14일) → 매 24주 이상 반복. 전처치: methylprednisolone 100 mg	세균·바이러스 감염 위험↑, 주입 반응, 혈구감소, B형 간염 재활성화	CBC, 바이러스 간염	CBC 정기적¹
IL-6R 억제제	Tocilizumab: 4–8 mg/kg IV 월 1회 또는 162 mg SQ 격주 (<100 kg) / 주 1회 (≥100 kg) / Sarilumab: 200 mg SQ 격주	감염, 주입 반응, LFT 상승, 이상지질혈증, 혈구감소	결핵 선별	CBC, LFTs 정기적¹
JAK 억제제	Tofacitinib: 5 mg 경구 1일 2회 또는 11 mg 1일 1회 / Upadacitinib: 15 mg 경구 1일 1회 / Baricitinib: 2 mg 경구 1일 1회	감염, LFT 상승, 이상지질혈증, 호중구감소, 혈전증 (tofacitinib)	결핵 선별	CBC, LFTs, 지질 정기적¹

Approach to the Patient

Treat-to-Target Principles

관절 손상·장애 예방을 위한 조기·적극적 치료.¹
치료 목표 달성을 위한 DMARD 요법 빈번한 수정 + 적절한 병용 요법 활용.¹
반응 극대화·부작용 최소화를 위한 DMARD 개별화.¹
장기 글루코코르티코이드 사용 최소화.¹
치료 목표: 가능한 한 low disease activity 또는 임상적 관해(remission) 달성.¹

Step-Up Strategy (2021 ACR Guidelines)

초기 치료: Methotrexate 단독 시작 (중등도~중증 RA).¹
반응 불충분 시 3–6개월 내 신속한 단계 상향:¹
- Oral triple therapy (hydroxychloroquine + sulfasalazine + methotrexate)
- Methotrexate + leflunomide
- Methotrexate + anti-TNF 또는 non-TNF biologic
초기·확립 RA 구분 없이 동일한 treat-to-target 접근 적용. 중등도/고활성도 지속 시 치료 전환 또는 추가.¹
Anti-TNF 실패 또는 불내성 → 다른 anti-TNF 전환 또는 다른 기전의 biologic(예: abatacept)으로 전환. Abatacept 전환이 anti-TNF 간 전환보다 효과적일 수 있음.¹

ACR/EULAR Remission Criteria (Table 370-3)

다음 중 하나를 충족 시 관해로 정의.¹

임상·검사 기준 모두 충족: 압통 관절 수 ≤1 + 종창 관절 수 ≤1 + CRP ≤1 mg/dL + 환자 전반적 평가 ≤1 (0–10 척도)
또는 SDAI (압통·종창 관절 수 28개 기준 + 환자/의사 전반 평가 + CRP) 합산 점수 ≤3.3

관해 달성 후 치료 감량 가능하나, 확립 질환에서 DMARD 완전 중단은 거의 항상 재발로 이어짐.¹

Physical Activity, Assistive Devices & Surgery

모든 환자에게 운동 처방 권고. 목표: 중등도~고강도 신체활동 주 150분. 근력 강화·DAS-28 점수·염증 지표 개선 효과.¹
족부 보조기(foot orthotics): 외반 변형 통증 감소 및 장애 경감. 손목 부목: 통증 완화 (단, 손재주 저하 가능).¹
수술: 손·손목·발 통증·장애 개선에 효과적. 대관절(무릎·고관절·어깨·팔꿈치) 말기 질환 → 전관절 치환술(total joint arthroplasty) 우선 고려.¹
MCP 관절: 실리콘 보형물 치환술 (중증 운동 범위 감소·굴곡 구축·척측 편위 시). 손목: 관절 고정술(arthrodesis) 또는 전 손목 관절 치환술.¹

Special Considerations

임신

여성 RA 환자의 최대 75%: 임신 중 증상 개선 → 출산 후 악화 흔함.¹
임신 중 사용 가능: hydroxychloroquine, sulfasalazine (비교적 안전). Anti-TNF는 일반적으로 허용되나 임신 3기에는 중단.¹
금기: methotrexate, leflunomide (기형유발성). Abatacept·anti-IL-6R·rituximab·JAK 억제제는 수정 시 중단 (근거 불충분).¹
활동성 염증성 질환은 불량한 임신 예후와 연관 → 질병 활성도 조절이 우선.¹

고령 환자

RA의 최대 1/3은 60세 이후 발병. 약물 독성 우려로 치료가 소극적으로 이루어지는 경향.¹
Conventional DMARDs 및 biologics는 고령에서도 동등한 효능·안전성 (JAK 억제제는 예외 가능).¹
신기능 감소 → NSAIDs·methotrexate 부작용 위험 증가. Methotrexate 용량 조정 필요 (신장 배설 약물).¹

Global Challenges

Challenges in Developing Countries

당뇨·심혈관 질환·RA 등 비감염성 만성 질환 발생률 증가 — 빈곤·감염병 만연·의료 접근성 부족과 공존.¹
진단 지연, 전문의 접근 제한 → 초진 시 높은 질병 활성도·장애 수준.¹
글루코코르티코이드 및 대부분 DMARDs의 면역억제 효과 → 감염 위험이 치료의 주요 제약.¹
결핵: 일부 개발도상국에서 RA 치료 중 결핵 발생률 현저히 증가 → 선진국보다 훨씬 포괄적인 선별 및 isoniazid 예방 요법의 적극적 사용 필요.¹
B형·C형 간염 유병률 증가: rituximab 등 일부 DMARDs 사용 시 바이러스 간염 재활성화 위험.¹
HIV: 항레트로바이러스 치료 접근 제한 → HIV 조절 불충분 → 선택 가능한 DMARD 제한.¹

Practical Approach

가용 자원 내에서 조기 치료 시작을 목표로 해야 함.¹
Hydroxychloroquine, sulfasalazine, methotrexate: 전 세계적으로 비교적 접근 가능. 단독 또는 병용 요법으로 활용.¹
Biologic 제제: 가용성 점차 증가 중이나 고비용·국가별 사용 제한·기회감염 위험으로 사용 제약.¹

References

1. Shah A, St. Clair E. Rheumatoid Arthritis. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson J, Loscalzo J, Holland SM, Langford CA, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 22nd ed. McGraw Hill; 2025.