Drug Summary
Chemical Structure
3D Structure
| Generic Name | Hydroxychloroquine |
|---|---|
| Brand Name | Oxiklorin |
| Drug Class | Antimalarial, DMARD |
| Chemical Class | Aminoquinolines |
| Primary Target | Lysosome, TLR7, 9 |
| Metabolic/Excretion | Hepatic(CYP450) / Renal |
| Indications | Malaria, SLE, RA |
| Route | Oral (Upper GI) |
| Molecular Formula | C18H26ClN3O |
| IUPAC name | 2-[4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl-ethylamino]ethanol |
| Molecular Weight | 335.9 g/mol |
최초 작성: 2026.07.10 — Bansal et al. 2021 (Ann Med); Schrezenmeier & Dörner 2020 (Nat Rev Rheumatol)
약물 구조 및 약동학
Drug Structure
- 4-aminoquinoline 계열. Aromatic core + basic side chain → weak base 특성2
- Basic side chain으로 인해 lysosome 등 acidic intracellular compartment에 축적 (lysosomotropism)2
- Melanin에 강하게 결합 → 피부·눈(RPE) 등 melanin-containing tissue에 축적2
- Enantiomer: R-(−)-HCQ가 S-(+)-HCQ보다 혈중 농도 높음. 효능·안전성 차이 가능성 있으나, in vitro 및 rat 실험에서는 두 이성질체 효과 동등2
| Parameter | Hydroxychloroquine | Chloroquine |
|---|---|---|
| 흡수 부위 | Upper GI tract, 경구 투여 | |
| Lag time (혈중 검출) | 평균 0.43h (범위 0–0.85h) | |
| Bioavailability | 0.7–0.8 | |
| Terminal half-life | 45 ± 15일 | 41 ± 11일 |
| Vd (blood) | 47,257 L | 65,000 L |
| Vd (plasma) | 5,500 L | 15,000 L |
| Mean residence time | ~1,300h | ~900h |
| Renal clearance | 21% | 51% |
| Unmetabolized excretion | 62% | 58% |
Metabolism (CYP450)
HCQ → Desethylhydroxychloroquine (16%), Desethylchloroquine (18%) [active metabolites, 간 대사] → Bisdesethylchloroquine → transient metabolite. 전 과정 CYP enzyme 매개2
관여 CYP: CYP2C8, CYP3A4, CYP2D6, CYP1A12
| 병용 약물 | 기전/결과 |
|---|---|
| Digitoxin | 혈중 농도 4배 증가 → 모니터링 필요 |
| Metoprolol | 동일 CYP2D6 경쟁 → 대사 억제 → 혈중농도·bioavailability 증가 |
| Tamoxifen | Retinal epithelial cell lysosomal enzyme 상승 억제 시너지 → ocular toxicity 위험 증가 (병용 6개월 이내 제한 권고) |
| Methotrexate | 위장관 국소 pH 변화로 흡수·bioavailability 감소 |
| Ciclosporin | 혈중 농도 증가 → 모니터링 필요 |
| QT 연장 약물 (예: azithromycin) | QT interval 상승작용 → 부정맥 위험 증가 |
임신 및 수유
- Placenta 통과, fetal tissue drug pigmentation 우려 있었으나 실제 fetal toxicity는 확인되지 않음2
- Autoimmune disease 환자에서 임신 중 HCQ 치료 유지 강력 권고2
- 모유로 전달되나 소아에서 부작용 관찰되지 않음. 산후 지속 치료 시 모체 flare 예방 효과2
- → 임신·수유 모두 치료 유지가 원칙2
작용기전 ① — 항말라리아 작용
Food Vacuole pH 상승 → 기생충 사멸
- Lipophilic한 HCQ가 감염 RBC를 투과하여 말라리아 원충(Plasmodium vivax)의 food vacuole로 진입1
- 원충은 food vacuole 내에서 hemoglobin을 protease로 분해 → 아미노산(영양분)과 heme(ferriprotoporphyrin IX, 원충에 독성) 생성1
- 정상적으로는 이 독성 heme을 무독성 hemozoin(malarial pigment)으로 결정화(detoxify)함1
- HCQ는 weak base로서 food vacuole pH를 상승시켜 heme→hemozoin 전환을 억제1
- 독성 heme 축적 → membrane lysis → 원충 사멸1
작용기전 ② — 면역조절 작용
1. Molecular effects — Antigen Presentation 억제
- APC 내 lysosome/endosome에 축적 → pH 상승 → protease(가수분해효소) 활성 억제 → 세포 내(autophagy)·외(endocytosis) cargo 분해 저해1,2
- MHC class II-containing late endosome에서 invariant chain(Ii)의 proteolytic clipping을 억제 → antigenic peptide로 치환 저해 → MHC-II/peptide complex 형성 방해1
- 선택적 억제: 저친화도 self-antigen peptide 결합만 선택적으로 차단하고, 고친화도 foreign-antigen(세균 등) peptide 결합은 상대적으로 보존 → 감염 위험 증가와 무관한 이유로 추정1
- 결과적으로 MHC-II 매개 autoantigen presentation → CD4+ T cell 활성화 저해 → cytokine 분비 감소1
- Autoreactive T cell apoptosis 유도, B cell antigen processing 간섭 → B cell 매개 cytokine 생성 저하1
2. Signalling Pathway 억제
- TLR7/9 pathway: DNA/RNA-anti-DNA(RNA) autoantibody immune complex가 FcγRIIa 통해 pDC 내 endosome으로 internalize → TLR7(ssRNA), TLR9(DNA) 인식 → MyD88 → type I interferon(IFN) transcription1
- HCQ는 endosome pH 상승으로 TLR processing 간섭 + 직접 nucleic acid(CpG-DNA)에 결합해 TLR9-ligand interaction을 steric하게 차단1,2
- cGAS-STING pathway: cytosolic DNA가 cGAS에 결합 → 2nd messenger cGAMP 생성 → STING 활성화 → IRF3 경유 type I IFN transcription2
- HCQ는 cGAS의 DNA ligand binding을 억제하여 cGAS-STING 경로 차단2
- 결과: TLR7/9, cGAS-STING 모두 억제 → type I IFN 생성 감소 (SLE 등 병인에서 type I IFN의 역할이 잘 알려져 있음)1,2
3. Cellular Effects — Cytokine 억제
- Mononuclear cell: IL-1, IL-6, TNF, IFN-γ 생성 억제 (in vitro)1,2
- pDC/NK cell co-culture (RNA-immune complex 자극 시): TNF, IFN-α, IL-6, CCL4(MIP-1β) 생성 억제2
- SLE 환자 CD4+ T cell에서 co-stimulatory molecule CD154 dose-dependent 하향조절 — 세포내 Ca²⁺ mobilization·NFATc1/NFATc2 translocation 감소 동반2
4. 심혈관 보호효과
정확한 분자기전은 largely unknown. Anticoagulant는 아니지만 vascular protective 효과 시사2
- 심혈관 event 위험 감소
- Fasting glucose 저하
- Hyperlipidemia 개선
- APS 마우스 모델에서 endothelial function 개선 보고2
부작용 — 개요
- Immunosuppressant가 아닌 immunomodulatory agent → 감염·악성종양 위험 증가와 무관1
- 가장 흔한 부작용: GI 증상(오심·구토·설사·복부불편) 및 피부 발진, 5–10%에서 관찰1
- Myopathy: proximal weakness, CPK 정상, EMG·근생검 이상(vacuole, myeloid body, curvilinear body) — 약제 중단 후 대부분 reversible1
부작용 — 심장독성
Cardiomyopathy (만성)
기전: Acquired Lysosomal Storage Disease1
- Myocyte 침투 → lysosomal phospholipid 결합 + pH 상승 → phospholipase·hydrolase 억제
- Phospholipid·glycogen 축적 → impaired exocytosis
- 전자현미경 소견: vacuole, myeloid body, curvilinear body(가장 specific/pathognomonic)
- Myofibrillar disorganization, atrophy, fibrosis → cardiomyopathy
- 조직학적으로 Anderson-Fabry disease와 동일 — curvilinear body 유무로 감별
- Risk factor: 장기간 노출(수년), 고령, 신부전, 만성 간질환
- 대부분 약제 중단 후 증상 호전
Conduction Disorder (급성)
기전: Cardiac Channel Blockage1
- 주 기전: hERG K⁺ channel (Ikr, rapid delayed rectifier potassium current) 억제
- Phase 2·3 repolarization 지연 → QT/QTc prolongation → Torsade de Pointes(TdP) 위험
- 부가 기전: alpha blockade(저혈압), Na/Ca channel blockage(음성 변력작용)
- Dose-dependent 채널 차단 — 권장 용량(<5mg/kg/day)에서는 대체로 안전
- QT/QTc >500ms → TdP·급사 위험 증가
- Risk factor: 구조적 심질환, 저칼륨·저마그네슘혈증, 여성, 고령, 유전적 long QT, 신부전, 간질환, 병용 QT연장약물(azithromycin 등)
부작용 — 망막병증 (가장 심각한 부작용)
Bull’s Eye Maculopathy
- Bilateral, central macular 침범 + parafovea 보존 양상1
- 기전: HCQ가 retinal pigment epithelium(RPE)의 melanin에 결합·축적 → RPE lysosome pH 상승 → lysosomal enzyme·phagocytosis 억제 → shed outer photoreceptor segment clearance 저해 → 축적 → pigment-containing RPE cell의 outer retinal layer 이동 → photoreceptor loss, RPE atrophy1
- Irreversible. 반감기가 길어 약제 중단 후에도 수개월간 진행 가능1
| 치료 기간 | 발생률 |
|---|---|
| 첫 5년 | < 1% |
| 10년 이후 | < 2% |
| 20년 이후 | 최대 20% |
Risk Factor
- 용량 > 5mg/kg actual body weight/day2
- 장기간 사용: 10–25년2
- High cumulative dose: > 600–1,000g2
- Stage 3–5 chronic kidney disease2
- Tamoxifen 병용 > 6개월2
용량 가이드라인
- American Academy of Ophthalmology, Royal College of Ophthalmology, EULAR 공통: maximum 5.0mg/kg actual body weight/day 권고2
- 단, 이 cutoff는 Melles & Marmor 연구의 pharmacy refill 데이터(실제 섭취량) 기반 — 처방 용량 기준으로는 약 6mg/kg에 상응2
- Flare 방지에 충분한 용량인지는 rheumatology 내에서도 논쟁 지속2
References
1. Bansal P, Goyal A, Cusick AS 4th, et al. Hydroxychloroquine: a comprehensive review and its controversial role in coronavirus disease 2019. Ann Med. 2021;53(1):117–134.
2. Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(3):155–166.